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疾病名稱:多發性骨髓瘤
其他名稱:Kahler 病,卡勒病
疾病編碼:ICD-9:203.001 ICD-10:C90.001
所屬部位:全身,
所屬科室:血液病科
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http://caifu61041.cn 日期:2009-09-08

    一、概述

    多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是單克隆漿細胞(或稱骨髓瘤細胞)在骨髓内呈腫瘤性增生,産生大量單克隆免疫球蛋白(M-蛋白)并導緻多發性溶骨性病變的一種惡性漿細胞病。臨床主要表現為骨痛、骨折、貧血、高血鈣、腎髒損傷及易發感染。

    病因尚不明确。電離輻射或化學毒物的接觸、慢性炎症、自身免疫性疾病、遺傳和病毒均可能與發病有關,但缺乏足夠的證據。目前認為骨髓瘤細胞起源于B記憶細胞或幼漿細胞。細胞因子白介素6(IL-6)是促進B細胞分化成漿細胞的調節因子,動物試驗證實IL-6失調可引起異常的漿細胞增殖;患者癌基因Ras突變和抑癌基因p53的突變與發病有關。

    二、臨床表現
 
    1.症狀和體征:起病緩慢,部分患者可長期無症狀,但血清蛋白電泳發現有單克隆經過免疫球蛋白(IG)峰,或尿中輕鍊陽性,稱之為“骨髓瘤前期”,此期可長達3~5年。主要臨床表現分為以下兩類:

    骨髓瘤細胞對各組織浸潤:①對骨骼的浸潤。最常侵犯的骨骼是顱骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢長骨的近側端。由于瘤細胞在骨髓腔内無限增殖,導緻彌漫性骨質疏松或限性骨質破壞。骨痛是最常見的早期症狀,以腰部最為多見,其次為胸骨、肋骨與四肢骨。初起時疼痛可為間發性或遊走性,後漸加重而呈持續性。局部有壓痛、隆起或波動感;可伴發病理性骨折,經常不在負重部位,常有幾處骨折同時發生。X射線檢查可問題發現典型的多發性溶骨性病變、彌漫性骨質疏松、病理性骨折等,有助診斷。②對骨髓的浸潤。瘤細胞在骨髓内大量增殖,引起骨髓象的明顯改變、增生減低、活躍或明顯活躍。特點是骨髓瘤細胞占10~90%,細胞體積大小不等,直徑15~30μm,卵圓形或圓形,胞漿豐富,呈深藍或亮藍色,可有空泡,核旁透明區不明顯。核圓形或橢圓形,偏于細胞一側,染色質呈粗網狀,含1~2個核仁,大而明顯。有時一細胞内可見2~3個細胞核。成熟紅細胞常呈錢串狀排列。在周圍血象中,表現為進行性正常細胞、正常色素型貧血。在塗片中,紅細胞呈錢串狀。白細胞與血小闆計數可正常或偏低,晚期表現為全血細胞減少。③對其他器官的浸潤。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經根的壓迫或對腦和脊髓的浸潤、可引起神經痛,感覺異常,甚至癱瘓。由于瘤細胞在全身的浸潤,使肝、脾、淋巴結腫大,以肝大為多見。亦可侵及其他髒器,引起相應的臨床小組表現。因骨破壞和骨質吸收,大量鈣入血,加之M蛋白與鈣結合使結合鈣增加,可緻高鈣血症和尿鈣增多。

    ⑴骨痛:骨痛是本病的主要症狀之一。疼痛程度輕重不一,早期常是輕度的、暫時的,随着病程進展可以變為持續而嚴重。疼痛劇烈或突然加劇,常提示發生了病理性骨折。

    除骨痛、病理骨折外,還可出現骨骼腫物,瘤細胞自骨髓向外浸潤,侵及骨皮質、骨膜及鄰近組織,形成腫塊。在多發性骨髓瘤,這種骨骼腫塊常為多發性,常見部位是胸肋骨、鎖骨、頭顱骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。與孤立性漿細胞瘤不同的是,其病變不僅是多發的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量單克隆免疫球蛋白的分泌。

    ⑵貧血及出血傾向:貧血是本病另一常見臨床表現。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細胞惡性增生、浸潤,排擠了造血組織,影響了造血功能。此外,腎功不全、反複感染、營養不良等因素也會造成或加重貧血。

    出血傾向在本病也不少見。出血程度一般不嚴重,多表現為黏膜滲血和皮膚紫癜,常見部位為鼻腔、牙龈、皮膚,晚期可能發生内髒出血及顱内出血。導緻出血的原因是血小闆減少和凝血障礙。血小闆減少是因骨髓造血功能受抑,凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋于血小闆表面及凝血因子(纖維蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影響其功能,造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加,血流緩慢不暢,損害毛細血管,也可造成或加重出血。

    ⑶反複感染:本病患者易發生感染,尤以肺炎球菌性肺炎多見,其次是泌尿系感染和敗血症。病毒感染中以帶狀疱疹、周身性水痘為多見。對晚期MM患者而言,感染是重要緻死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細胞---漿細胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成減少,而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,緻使機體免疫力減低,緻病菌乘虛而入。此外,T細胞和B細胞數量及功能異常,以及化療藥物和腎上腺皮質激素的應用,也增加了發生感染的機會。

    ⑷腎髒損害:腎髒病變是本病比較常見而又具特征性的臨床表現。由于異常單克隆免疫球蛋白過量生成和重鍊與輕鍊的合成失去平衡,過多的輕鍊生成,相對分子質量僅有23000的輕鍊可自腎小球濾過,被腎小管重吸收,過多的輕鍊重吸收造成腎小管損害。此外,高鈣血症、高尿酸血症、高黏滞綜合征、澱粉樣變性及腫瘤細胞浸潤,均可造成腎髒損害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence-Jones)蛋白尿、鏡下血尿,易被誤診為“腎炎”。最終發展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的緻死原因之一。在大多數情況下,腎功能衰竭是慢性、漸進性的,但少數情況下可發生急性腎功能衰竭,主要誘因是高鈣血症和脫水,若處理及時得當,這種急性腎功能衰竭還可逆轉。

    ⑸高鈣血症:血鈣升高是由于骨質破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結合的結果。高鈣血症可引起頭痛、嘔吐、多尿、便秘,重者可緻心律失常、昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎髒造成腎髒損害,重者可引起急性腎功能衰竭,威脅生命,故需緊急處理。

    ⑹高黏滞綜合征:血中單克隆免疫球蛋白異常增多,一則包裹紅細胞,減低紅細胞表面負電荷之間的排斥力而導緻紅細胞發生聚集,二則使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不暢,造成微循環障礙,引起一系列臨床表現稱為高黏滞綜合征。常見症狀有頭暈、頭痛、眼花、視力障礙、肢體麻木、腎功能不全,嚴重影響腦血流循環時可導緻意識障礙、癫痫樣發作,甚至昏迷。眼底檢查可見視網膜靜脈擴張呈結袋狀擴張似“香腸”,伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小闆及凝血因子表面,影響其功能,加之血流滞緩損傷毛細血管壁,故常有出血傾向,尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見。在老年患者,血液黏度增加、貧血、血容量擴增可導緻充血性心力衰竭發生。雷諾現象也可發生。

    高黏滞綜合征的發生既與血中免疫球蛋白濃度有關,也與免疫球蛋白類型有關。當血液黏度(血漿或血清黏度)超過正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過30g/L時,易發生高黏滞綜合征。在各種免疫球蛋白類型中,IgM相對分子質量大、形狀不對稱,并有聚集傾向,故最易引起高黏滞綜合征。其次,IgA和IgG 3易形成多聚體,故也較易引起高黏滞綜合征。

    ⑺高尿酸血症:血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見。血尿酸升高是由于瘤細胞分解産生尿酸增多和腎髒排洩尿酸減少的結果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床症狀,但可造成腎髒損害,應予預防和處理。

    ⑻神經系統損害:瘤細胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血症、高黏滞綜合征、澱粉樣變性以及病理性骨折造成的機械性壓迫,均可成為引起神經系統病變和症狀的原因。神經系統症狀多種多樣,既可表現為周圍神經病和神經根綜合征,也可表現為中樞神經系統症狀。胸椎、腰椎的壓縮性病理性骨折可造成截癱。

    ⑼澱粉樣變性:免疫球蛋白的輕鍊與多糖的複合物沉澱于組織器官中即是本病的澱粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛,舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周圍神經、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺腫大、皮膚腫塊或苔藓病、心肌肥厚、心髒擴大、腹瀉或便秘、外周神經病、肝脾腫大、腎功能不全,等等。澱粉樣變性的診斷依賴組織活檢病理學檢查,包括形态學、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報告澱粉樣變性在MM的發生率為10%~15%,而我國的發生率為1.6%~5.6%。由澱粉樣變性損害正中神經引起的“腕管綜合征”(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見,而國内尚未見有報告。

    ⑽肝脾腫大及其他:瘤細胞浸潤、澱粉樣變性導緻肝脾腫大。肝大見于半數以上患者,脾大見于約20%患者,一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結一般不腫大。少數患者可有關節疼痛,甚至出現關節腫脹、類風濕樣結節,系骨關節發生澱粉樣變性的表現。皮膚損害如瘙癢、紅斑、壞疽樣膿皮病、多毛僅見于少數患者。個别患者有黃瘤病,據認為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結合的結果。

    2.并發症

    ⑴骨折:病理性骨折,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

    ⑵高鈣血症:骨髓瘤合并高鈣血症在歐美患者中的發生率可達30%~60%,臨床可表現為食欲不振、惡心、嘔吐、煩渴性多尿、昏迷。

    ⑶腎髒損害:是MM常見和重要的并發症,也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性腎功能衰竭是多發性骨髓瘤的重要并發症之一,也是診斷上的重要線索,它可發生在多發性骨髓瘤的任何階段。

    ⑷高黏滞綜合征:在MM患者中發生率為10%常表現視力下降,意識障礙,中樞神經系統紊亂,心衰等。

    ⑸血液系統并發症:貧血、出血、血栓。

    ⑹感染:在病程中可反複出現感染、發熱。如皮膚感染、肺部感染等。

    ⑺澱粉樣變性:引起相應的臨床表現,包括舌肥大、腮腺腫大、心肌肥厚、心髒擴大、腹瀉、外周神經病、肝脾腫大等。

    ⑻神經系統損害:MM合并神經系統損害的發病率28.6%~40%,包括脊髓壓迫、神經根脊髓壓迫等。

   三、醫技檢查

    1.實驗室檢查

    ⑴外周血:貧血見于絕大多數患者,随病情進展而加重。一般屬正細胞正色素性貧血,但可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞巨幼樣變,也可因有失血而表現小細胞低色素性貧血。紅細胞常呈缗錢狀排列,血沉也明顯加快,常達80~100mm/小時以上,此因異常球蛋白包裹紅細胞表面使紅細胞表面負電荷之間排斥力下降而相互聚集的結果。紅細胞聚集現象可能給紅細胞計數、血型檢查造成困難。

    白細胞計數正常或減少。白細胞減少與骨髓造血功能受損及白細胞凝集素的存在有關。白細胞分類計數常顯示淋巴細胞相對增多至40%~55%。外周血塗片偶可見到個别瘤細胞,若出現大量瘤細胞,應考慮為漿細胞白血病。

    血小闆計數正常或減少。血小闆減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小闆凝集素存在的緣故。當血小闆表面被異常球蛋白覆蓋時,功能受到影響,可成為出血的原因之一。

    ⑵骨髓象:骨髓瘤細胞的出現是MM的主要特征。瘤細胞數量多少不等,一般都占有核細胞5%以上,多者可達80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系統比例與瘤細胞數量有關,當瘤細胞所占比例較小時,粒細胞和紅細胞系比例可大緻正常,巨核細胞數也可在正常範圍;當瘤細胞數量較多,所占比例較大時,粒細胞系、紅細胞系及巨核細胞均可明顯減少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤細胞可呈竈性分布,單個部位骨髓穿刺不一定檢出骨髓瘤細胞,此時應作多部位骨髓穿刺或骨髓活檢,方可發現瘤細胞。瘤細胞易位于塗片尾部,應注意檢查塗片尾部。

    骨髓瘤細胞形态呈多樣性。分化良好者與正常成熟漿細胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤細胞形态,而多數瘤細胞形态似幼漿細胞或漿母細胞形态。同一患者的骨髓中可出現形态不一的骨髓瘤細胞。典型骨髓瘤細胞較成熟漿細胞大,直徑為30~50μm細胞外形不規則,可有僞足,胞質藍染,核旁空暈消失或不明顯,胞質中可見泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可見到含本-周蛋白的類棒狀小體,以及外層含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞爾小體(Ruseu小體),核較大,核染色質細緻,有一或兩個核仁。少數瘤細胞具有雙核或多核,但核分裂并不常見。IgA型骨髓瘤細胞胞質經瑞特染色可呈火焰狀,此因嗜堿性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的緣故。據觀察,瘤細胞形态近似成熟漿細胞者病程進展較慢,瘤細胞形态呈分化不良者病程進展較快。

    在透射電子顯微鏡下,瘤細胞的顯著特征是内質網的增多和擴大,高爾基(Golgi)體極為發達。擴大的粗面内質網内含無定形物、橢圓形小體,這些物質與血清中M蛋白有關。發達的高爾基體内含緻密小體和空泡。線粒體也增多、增大,嵴豐富。常可見到胞質内有空泡、拉塞爾小體、結晶體、包涵體。胞核大而圓,常偏于一側,核染色質較粗,核仁大而多形化,有時可見核内包涵體。胞核與胞質發育成熟程度不成比例是瘤細胞在透射電子顯微鏡下的重要特征。

    應用抗免疫球蛋白的重鍊抗體和抗免疫球蛋白輕鍊抗體,進行免疫熒光法檢查,可發現骨髓瘤細胞呈陽性,但僅含有一種重鍊和一種輕鍊,與其血清中M蛋白(M protein)的重鍊、輕鍊類型一緻。

    ⑶血清異常單克隆免疫球蛋白:異常單克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白減少或正常,A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時,正常免疫球蛋白常明顯減少。檢測血清異常單克隆免疫球蛋白的方法有下述幾種:①血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳;②免疫電泳;③聚合酶鍊反應(PCR)。

    ⑷尿液:常規檢查常發現有蛋白尿、鏡下血尿,但管型少見,有時可見到漿(瘤)細胞。具有診斷意義的是尿中出現本周蛋白,又稱凝溶蛋白,該蛋白在酸化的尿液中加熱至50~60℃時發生凝固,但進一步加熱則又溶解。本-周蛋白就是自腎髒排出的免疫球蛋白輕鍊。在多發性骨髓瘤,瘤細胞不僅合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白,而且重鍊與輕鍊的合成比例失調,往往有過多輕鍊生成,故血中輕鍊濃度明顯升高。輕鍊的相對分子質量僅23000,可通過腎小球基底膜而排出,故出現本-周蛋白尿。由于單克隆漿(瘤)細胞儀能合成一種輕鍊(κ或λ鍊),故本-周蛋白僅為一種輕鍊。應用免疫電泳可确定本-周蛋白為何種輕鍊。近年來采用速率散射比濁法定量測定尿中輕鍊含量,顯著提高了尿液輕鍊檢測的敏感度和精确度。既往用酸加熱法檢測本-周蛋白的陽性率為30%~60%,且有假陽性。而采用尿液輕鍊定量法的陽性率幾近100%,且不出現假陽性。正常人尿中有κ和λ兩種輕鍊,含量均低。尿中出現大量單一輕鍊,而另一種輕鍊含量減低甚至檢測不出,是MM的特征之一。

    ⑸腎功能:腎功能常受損,尤多見于病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率測定、酚紅排洩試驗、放射性核素腎圖等檢查可确定腎功能是否受損及受損程度。晚期可發生尿毒症,成為死因之一。當患者有大量本-周蛋白尿時,應避免進行靜脈腎盂造影,因造影劑可能與本-周蛋白發生反應而導緻急性腎功能衰竭。

    ⑹血液生化異常:血鈣常升高,國外報告高鈣血症在MM的發生率為30%~60%,國内報告發生率為15%~20%。血磷一般正常,腎功能不全時磷排出減少可引起血磷升高。膽固醇可正常、升高或降低,高膽固醇血症多見于IgA型骨髓瘤,低膽固醇血症多見于IgG型骨髓瘤。堿性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾認為本病有骨質破壞而無成骨過程,故堿性磷酸酶不升高,并以此作為本病與甲狀旁腺功能亢進、骨轉移癌的鑒别點之一,但近年來國内外均有研究證明并非所有MM患者均無成骨活動,部分患者的堿性磷酸酶水平可高于正常,故不可憑借堿性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血症在本病常見,可并發泌尿道結石。

    2.X射線及其他影像學檢查:X射線檢查在本病診斷上具有重要意義。本病的X射線表現有下述4種:

    ⑴彌漫性骨質疏松:瘤細胞浸潤及瘤細胞分泌激活破骨細胞的因子(IL-1、淋巴細胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨質疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常表現明顯,也可見于四肢長骨。

    ⑵溶骨性病變:骨質疏松病變的進一步發展即造成溶骨性病變。多發性圓形或卵圓形、邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線征象,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶見于四肢骨骼。

    ⑶病理性骨折:骨折在骨質破壞的基礎上發生,最常見于下胸椎和上腰椎,多表現為壓縮性骨折。其次見于肋骨、鎖骨、盆骨,偶見于四肢骨骼。

    ⑷骨質硬化:此種病變少見,一般表現為局限性骨質硬化,出現在溶骨性病變周圍。彌漫性骨質硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易并發骨質硬化。γ-骨顯像是近年來用于檢查骨質異常的手段之一。在本病,溶骨性病變表現為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼,且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達30%以上時才能顯示出病變,而γ-骨顯像在病變早期即可出現放射線濃集征象。但值得指出的是,γ-骨顯像雖然敏感性較高,但特異性卻不高,任何原因引起的骨質代謝增高均可導緻放射線濃集征象,故應注意鑒别。CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的診斷性檢查,特别當骨髓瘤侵犯中樞神經系統或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經根時,CT及(或)MRI檢查可為診斷提供重要信息。

    3.B超:腎功能損害,泌尿結石、心肌肥厚者可提示。

    4.放射性核素:腎圖檢查可确定腎功能損害程度。

    四、診斷依據

    1.臨床表現:患者多數在40~60歲之間,發病緩慢,骨痛(多在下胸部及腰部),貧血,體重減輕,不易解釋的血沉增快,蛋白尿,血漿蛋白異常,病理性骨折及反複發生感染。

    2.實驗室檢查:①血片上可見紅細胞有缗錢樣形成。②骨髓中漿細胞增多>15%,或組織活檢有漿細胞瘤的證據。③X線表現:可有多數大小不等的溶骨性破壞區、脊柱壓縮性骨折或廣泛的骨質疏松等。以顱骨、脊柱、肋骨及骨盆等處更多見。④血清有大量M蛋白,IgG>25g/L;IgA>l0g/L;IgD>2.Og/L;IgE>2.Og/L;IgM>l0g/L;或尿中本-周蛋白>0.2g/24小時。M蛋白大都屬于單克隆性。⑤約30%患者有血鈣增高,但血磷及堿性磷酸酶可正常,晚期腎功不全時可增高。

    3.臨床分期
 
    多發性骨髓瘤臨床分期标準
 

分期

标準

骨髓瘤細胞數/m2體表面積

符合下列各項:

①血紅蛋白>100g/L

②血鈣正常;

X線正常或隻有孤立的溶骨性病變;

M成分合成率低,IgG50g/LIgA30g/L;尿本-周蛋白<4g/24小時。

0.6×1012

介于Ⅰ期與Ⅲ期之間

0.61.2×1012

符合下列至少1項:

①血紅蛋白<85g/L

②血鈣>2.982mmol/L

③多處進行性溶骨性損害的X線表現;

M成分合成率高,IgG70g/LIgA50g/L;尿本-周蛋白>12g/24小時。

1.2×1012

亞型

A.腎功能正常(肌酐<176.8μmol/L;尿素氮<10.71mmol/L

B.腎功能損害(肌酐≥176.8μmol/L;尿素氮≥10.71mmol/L


    4.診斷:血清蛋白電泳出現M蛋白峰;骨骼X射線檢查示多處溶骨性改變;骨髓塗片中找到大量骨髓瘤細胞。若三項中有兩項陽性,結合臨床表現,即可作出一項診斷。

    五、容易誤診的疾病

    1.反應性漿細胞增多症:因此,多種病原體(病毒、結核菌等)、抗原(藥物、腫瘤等)、機體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征、類風濕性關節炎等)均可引起反應性漿細胞增多和免疫球蛋白水平增高,需與多發性骨髓瘤鑒别。鑒别要點如下:

    ⑴骨髓瘤中漿細胞增多有限:一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細胞,而MM骨髓漿細胞常>15%且有幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)出現。

    ⑵反應性漿細胞增多症:所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(如IgG>30g/L)。

    ⑶反應性漿細胞增多症本身不引起臨床症狀:其臨床表現取決于原發病,故無貧血、骨痛、骨質破壞、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白減少、高鈣血症、高黏滞綜合征等MM的相關臨床表現。

    ⑷反應性漿細胞增多症有其原發性疾病的臨床表現。

    2.意義未明單克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同為老年性疾患,且都有單克隆免疫球蛋白增多,兩者有相似之處,易于混淆。但是,MGUS不需治療,僅需随診觀察,而MM為惡性腫瘤,應接受治療,且預後不良,故需注意兩者的鑒别。

    3.腎病:腎髒損害是MM的重要臨床表現之一。MM患者常有蛋白尿、鏡下血尿、低蛋白血症、水腫以及腎功能不全、貧血等表現,易與“慢性腎小球腎炎”、“腎病綜合征”混淆,而被誤診。

    鑒别腎髒疾病(腎炎、腎病等)與MM并不困難,關鍵在于臨床醫師能否想到MM的可能性。如果臨床醫師想到MM是引起腎髒損害的疾病之一并保持警惕,尤其遇到老年患者有腎髒損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時,進行有關MM檢查如骨髓穿刺和(或)骨髓活檢、蛋白電泳和(或)免疫電泳、骨X線檢查等,即可發現有無骨髓瘤細胞、M成分、溶骨性損害,而确定或排除MM。一般而言,當出現腎髒損害時,MM已不處于疾病早期,進行上述檢查當可明确診斷而避免誤診。

    4.原發性巨球蛋白血症:此病的特點是血清中出現大量單克隆免疫球蛋白IgM,骨髓中有淋巴漿細胞樣細胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸潤。與MM相似,均多發于老年人,血清中又都可有大量單克隆IgM,因此需與IgM型MM鑒别。對于是否存在IgM型MM,既往曾有争論。目前認為的确存在IgM型MM,其與原發性巨球蛋白血症的鑒别要點如下:

    ⑴原發性巨球蛋白血症骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生:該細胞形态類似淋巴細胞多于類似漿細胞,僅在少數情況下類似漿細胞多于類似淋巴細胞,但仍不同于幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)。MM骨髓中是漿細胞增生,且可見到骨髓瘤細胞(原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞)。

    ⑵多發性溶骨性病變常見于MM:原發性巨球蛋白血症一般無溶骨性病變。

    ⑶高鈣血症、腎功能不全多見于MM而少見于原發性巨球蛋白血症。

    5.原發性系統性澱粉樣變性:原發性系統性澱粉樣變性與MM同屬惡性漿細胞病範疇,MM可以伴發系統性澱粉樣變性,兩者在臨床表現上也有相似之處,但治療及預後卻有不同之處,故應鑒别。

    但是,原發性系統性澱粉樣變性患者骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變。無高鈣血症、高黏滞綜合征,是與輕鍊型MM的不同之處,進行骨髓穿刺、骨骼X線檢查、有關血液生化檢查即可鑒别。應當強調,MM常并發系統性澱粉樣變性。當确診為MM後,其系統性澱粉樣變性是繼發性,而非原發性系統性澱粉樣變性。

    6.重鍊病:臨床表現和實驗室檢查所見均依重鍊類型不同而不同。重鍊病和MM的鑒别主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鍊存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鍊存在。血和尿中免疫球蛋白輕鍊定量測定可幫助鑒别重鍊病和MM,前者血和尿中無而後者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鍊存在。

    7.伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多:單克隆免疫球蛋白增多雖然是惡性漿細胞病的重要特征,但也可見于非漿細胞疾病。如:慢性感染(結核病、骨髓炎、巨細胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格倫綜合征(幹燥綜合征)、多發性肌炎、硬皮病、結節性動脈周圍炎、天疱瘡),惡性血液病(急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患),非惡性血液病(血管性血友病、純紅細胞再生障礙性貧血),非血液系統惡性腫瘤(膽管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神經膠質細胞瘤、血管肉瘤),神經系統疾病(周圍神經病、POEMS綜合征、運動神經元病),皮膚病(盤狀狼瘡、苔藓黏液性水腫、壞疽性膿皮病、彌散型盤狀黃瘤病、周期性系統性毛細血管滲漏綜合征),器官移植(腎移植、肝移植)以及其他疾病(膽道疾病、急性卟啉病、戈謝病、結節病、Paget骨炎等)。鑒别要點如下:
   
    ⑴伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限:通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L,而MM的單克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平,且呈持續增高趨勢。

    ⑵伴發于非漿漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何臨床症狀:其臨床表現完全取決于原發病。而MM則有由于單克隆免疫球蛋白增多引起的相關症狀:高黏滞綜合征、腎髒損害、出血傾向等,骨痛、骨折、貧血、高鈣血症、高尿酸血症、繼發感染等。

    ⑶骨髓穿刺發現骨髓瘤細胞,X線檢查發現溶骨性病變,可資鑒别。

    8.腰痛性疾病:多發性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤突出”、“腰椎結核”、“骨質疏松”等疾病。因為腰痛是多發性骨髓瘤的主要症狀之一,常是患者求醫的主訴之一,可能選擇普通外科、骨科就診。若臨診醫生對多發性骨髓瘤無警惕性或認知不足,特别是腰椎X線檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時,容易發生漏診或誤診。應當強調,當老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續性和活動後加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉顯著增快時,盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應進行有關檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等),排除或肯定多發性骨髓瘤的診斷。

    9.骨轉移癌:肺癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發生骨轉移,引起骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床表現,與多發性骨髓瘤有相似之處,需予以鑒别。

    ⑴多發性骨髓瘤血中有顯著增多的單克隆免疫球蛋白(M成分),而骨轉移癌一般血中無M成分。即使骨轉移癌偶伴發單克隆免疫球蛋白增多,其增高水平也有限。

    ⑵骨髓穿刺或活檢可見成堆轉移癌細胞:該細胞形态及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。免疫表型檢查可幫助鑒别,骨髓瘤細胞、漿細胞CD38、CDl38、CD56陽性,而轉移癌(多為腺癌類腫瘤,如上述)為AE1/AE3陽性。

    ⑶骨轉移癌患者有其原發腫瘤的臨床表現,不同于多發性骨髓瘤的臨床表現。

    10.其他需與MM鑒别的疾病與其他侵犯骨骼疾病的鑒别:甲狀旁腺功能亢進有高鈣血症、骨關節疼痛、骨質疏松、病理性骨折等與MM相似的臨床表現。鑒别要點:

    ⑴甲狀旁腺功能亢進的骨質改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成,與MM的穿鑿樣溶骨性病變不同;

    ⑵甲狀旁腺功能亢進的血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鍊,骨髓中無骨髓瘤細胞。

    六、治療原則

    1.支持治療:支持治療在本病的治療上占有重要地位,不容忽視。

    長期卧床患者容易發生骨骼脫鈣、高鈣血症、腎功不全,鼓勵患者進行适當的經常性活動有助于改善上述狀況。若骨痛限制活動時,可予止痛劑或局部放射達到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病變者,應配用輕便矯正性支架加以保護。既可減輕疼痛,又可防止病理性骨折。對已有嚴重胸和(或)腰椎壓縮性骨折并有可能損及脊髓而截癱患者,需限制活動。胸椎、腰椎有溶骨性病變患者應睡鋪有軟墊的木闆硬床,防止脊柱彎曲過度引起骨折而損傷脊髓。

    貧血應得到改善或糾正。輸紅細胞使血紅蛋白濃度維持在80g/L以上,以改善患者一般情況,使之能夠耐受化療。紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或靜脈注射有助于改善貧血。血小闆減少引起出血時,可輸濃縮血小闆懸液。當高黏滞綜合征嚴重時,可采用血漿交換法,迅速去除異常大量免疫球蛋白,降低血漿黏滞度,緩解症狀。高鈣血症用靜脈注射降鈣素(calcitonin)5~10U/(kg•d)、靜脈滴注帕米膦酸二鈉(博甯、阿可達)每日60~90mg,口服潑尼松,每日60mg,可有效降低血鈣。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)每日300~600mg,可有效降低血尿酸水平。脫水是由尿鈣增多引起多尿、腎小管功能不全引起多尿以及高鈣血症引起嘔吐等因素所造成,治療上一方面給予補液,使尿量達到每日1500~2000ml,另一方面及時處理高鈣血症。對腎功能不全患者,按腎功能不全治療原則處理。①血紅蛋白低于60g/L,輸注紅細胞;②高鈣血症:等滲鹽水水化,強的松:20mg,口服,每日3~4次;③高尿酸血症:别嘌呤醇:0.2mg,口服,每日3次;④高黏滞血症:血漿交換治療;⑤腎功能衰竭:血液透析;⑥感染:聯合應用抗生素治療,對反複感染的病人用青黴素、丙種球蛋白預防性注射有效。

    本病患者易并發感染,應注意預防感冒,保持口腔衛生。一旦發生感染,應針對病原菌選用有效抗生素,力求早期控制感染。肌内注射人血丙種球蛋白難以達到有效預防感染作用,靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白在本病預防和治療感染的作用尚在研究之中。

    2.化療:化療是本病的主要治療手段。新化療藥物的應用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關鍵因素。

    作為單藥治療,苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭,左旋苯丙氨酸氮芥)、環磷酰胺、氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲)、丙卡巴肼(甲基苄肼)、卡莫司汀(雙氯乙亞硝脲、卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙環己基亞硝脲、羅氮芥、CCNU)、長春新堿、多柔比星(阿黴素)、依托泊苷(足葉乙甙、VPl6)等均有療效。

    3.幹擾素及其他生物反應調節劑:幹擾素是具有抗病毒、影響(抑制或刺激)細胞生長、調節免疫等多種功能的細胞因子。幹擾素對細胞(包括腫瘤細胞)生長的影響多表現為抑制作用,同時幹擾素也有激活自然殺傷細胞、激活細胞毒性T細胞、刺激B細胞合成免疫球蛋白等調節免疫作用,因此被用于腫瘤包括本病的治療。應用幹擾素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,單藥治療本病初治患者的有效率為10%~20%,多為部分緩解。若與化療合并使用,是否優于單用化療尚有争論,雖然較多報告肯定化療合并幹擾素α可提高緩解率和延長緩解期,但部分報告認為加用幹擾素α對療效并無影響。至于難治性病例,各家報告均認為幹擾素α很難奏效。對于化療取得完全緩解後患者的維持治療,雖然部分研究報告持否定态度,但是多數研究肯定應用幹擾素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,長期注射]作為維持治療,可以獲得延長緩解期的效果。此一争論尚待進一步研究澄清。

    白介素6(IL-6)是誘導B細胞分化和刺激B細胞-漿細胞生長的重要細胞因子。人骨髓瘤細胞體外培養需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也顯著升高,這些都提示IL-6在本病的發病機制中起着重要作用,因此有研究應用抗IL-6單克隆抗體治療本病,初步報告有一定療效,但有待進一步研究證實。

    骨痛是本病的主要症狀之一,帕米膦酸二鈉(博甯、阿可達)通過抑制破骨細胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變,用法為60~90mg,靜脈滴注,每月1次,可重複使用。新近報道應用OAF抑制劑(SD-7784,Statins)治療溶骨性病變,已進入臨床試驗。

    有研究報告維A酸通過對IL-6受體的負調控,抑制骨髓瘤細胞生長,而取得一定療效。對血清IL-6水平升高患者口服維A酸治療的研究仍在進行之中。

    4.放射治療:放射治療适用于不宜手術切除的孤立性骨漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤的治療,同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段。此外,對于化療無效的複發性或耐藥性患者采用半身放療或半身放療加聯合化療,有效率約為50%。放射劑量一般為上半身625cGy,或下半身850cGy。近年來由于骨髓移植的進展,周身放療多作為移植前預處理措施之一,而不再單獨使用。

    5.手術治療:當胸椎或腰椎發生溶骨性病變使患者卧床不起并可能因發生壓縮性骨折而導緻截癱時,可以進行病椎切除、人工椎體置換固定術。成功的手術将使患者避免發生截癱,在一定程度上恢複活動能力,提高生命質量。

    6.造血幹細胞移植:化療雖在本病取得了顯著療效,但未能治愈本病,故自20世紀80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病。同基因、異基因、自身骨髓(包括外周血幹細胞)移植均已應用于本病的臨床治療。

    7.CD 20單克隆抗體治療多發性骨髓瘤:利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2,1次/周×4周,共用4次為1個周期,間歇6個月進行第2個周期,總共6個周期,給利妥昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第1~4天,潑尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重複1次。

    七、預後和預防

    1.與本病預後有關的因素有:臨床分期(包括腎功能)、免疫球蛋白分型、漿(瘤)細胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脫氫酶水平以及漿細胞标記指數。臨床分期IA的中數生存期可達5年,而臨床分期ⅢB的中數生存期則短于2年。免疫球蛋白類型對預後也有影響。輕鍊型預後較差,IgA型預後也遜于IgG型。漿(瘤)細胞分化不良者預後劣于漿(瘤)細胞分化較好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相對分子質量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C組織相容性抗原複合物的輕鍊部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,幾乎全部由腎髒排出,近端腎小管以胞飲形式攝取,在腎小管細胞溶酶體降解為氨基酸。在本病由于瘤細胞增生、細胞周轉加速及腎功能損害而導緻血、尿β2-M水平升高。目前公認β2-M是本病的重要預後因素,血清β2-M明顯升高為高危因素之一。血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高由組織壞死釋放引起,見于多種炎症、組織或腫瘤壞死,雖不具特異性,但LDH明顯升高是本病的另一高危因素。漿細胞标記指數(plasma cell labelling index,PCL1)代表漿(瘤)細胞合成DNA狀況,反映骨髓瘤進展狀态,PCLI<1.0屬低危組,PCLI<3.0表示骨髓瘤處進展狀态,屬高危組。此外,對于C反應蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否為獨立的具有預後意義的因素,目前存在不同意見,尚無定論。
   
    本病的病程在不同患者之間有很大差異。按上述預後因素分析,可将本病患者分為低危組、中危組和高危組。目前尚無公認的、統一的劃分标準,下述劃分标準僅作為參考。低危組在診斷時臨床分期為Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此組中數生存期>5年;中危組在診斷時臨床分期為Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此組中數生存期約為3年;高危組在診斷時臨床分期為Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同時PCLI≥1%,此組中數生存期約為1年半。就本病總體而言,在目前的以化療為主要治療的條件下,本病患者的中數生存期為30~36個月。導緻患者死亡的主要原因是感染、腎功能衰竭、骨髓瘤進展所緻周身衰竭或多器官衰竭,少數患者因胃腸道或顱内出血而死亡。約有5%患者轉變為急性白血病,多為急性漿細胞白血病,但也可為急性單核細胞白血病、急性粒-單核細胞白細胞或急性粒細胞白血病。

    2.病的發生與環境、飲食等因素有關,故預防本病發生,增強病人的體質,積極治療慢性疾患,避免射線及化學毒物的接觸,對于疾病的防治具有重要的意義。

    首先應避免與緻癌因素接觸,若有接觸史或病狀可疑者,應定期體檢,争取早期發現及時治療。患者宜參加适當的經常性活動,以減少脫鈣。注意個人衛生,防止感染,尤其要注意口腔黏膜和皮膚的清潔,防止感冒。

    中醫方法宜注意調理情志,防止七情太過,從而保持氣血和暢,陰陽平衡,預防疾病的發生。患病之後,保持樂觀情緒,性情勿大怒、勿大悲傷,樹立戰勝疾病的信心,是戰勝疾病的重要一環。注意身體鍛煉,順四時而調形體,可采取氣功、太極拳等方法,以增強體質,預防疾病發生,或配合本病治療。注意起居有常,勞逸有度,适寒溫,避虛邪,尤宜節房事,以防腎精暗耗。宜禁煙酒,注意飲食調養,忌暴飲暴食,飲食偏嗜。避免辛辣肥甘厚味之品。既病之後,可對症選用補血、壯骨和減輕脾腫大的食品。

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