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疾病名稱:紅斑狼瘡
其他名稱:Biett 病,比埃特病
疾病編碼:ICD-9:695.403 ICD-10:L93.001
所屬部位:皮膚,
所屬科室:皮膚科
擅長治療的醫院 擅長治療的醫生 相關藥物

http://caifu61041.cn 日期:2010-04-02

    一、概述

    紅斑狼瘡(lupus erythematosus)是一種多發于青年女性的累及多髒器的自身免疫性的的炎症性結締組織病,近年來随着對此病認識的提高,更由于免疫技術檢測的不斷改進,早期、輕型和不典型的病例日見增多,有些病症病人除彌漫性增生性腎小球腎炎外,有時亦可自行緩解。有些病人呈“一過性”發作,經過數月的短暫病程後可完全消失。近年來采用中西結合治療,皮質類固醇和免疫抑制劑的合理應用,使本病的預後有較大的改善。

    病因不明,近研究證實本現是以各種免疫反應異常為特征的疾病,至于其造成免疫障礙的因素可能是多方面的。

    ⑴遺傳背景:本病的患病率在不同種族中有差異,不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生數月後自發出現SLE的症狀,家系調查顯示SLE患者的一、二級親屬中約10%~20%可有同類疾病的發生,有的出現高球蛋白血症,多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等。單卵雙生發病一緻率達24%~57%,而雙卵雙胎為3%~9%。HLA分型顯示SLE患者與HLA-B8,-DR2、-DR3相關,有些患者可合并補體C 2、C 4的缺損,甚至TNFa的多态性明顯相關;近發現純合子C 2基因的缺乏,以及-DQ頻率高與DSLE密切相關;T細胞受體(TCR)同SLE的易感性亦有關聯,TNFa的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。以上種種提示SL有遺傳傾向性,然根據華山醫院對100例SLE家屬調查,屬多基因遺傳外,同時環境因素亦起重作用。

    ⑵藥物:有報告在1193例SLE中,發病與藥物有關者占3%~12%。藥物緻病可分成兩類,第一類是誘發SLE症狀的藥物如青黴素、磺胺類、保太松、金制劑等。這些藥物進入體内,先引起變态反應,然後激發狼瘡素質或潛在SLE患者發生特發性SLE,或使已患有的SLE的病情加劇,通常停藥不能阻止病情發展。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物,如鹽酸肼酞嗪(肼苯哒嗪)、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等,這類藥物在應用較長時間和較大劑量後,患者可出現SLE的臨床症狀和實驗室改變。它們的緻病機理不太清楚:如氯丙嗪有人認為與雙鍊NDA緩慢結合,而UVA照射下與變性DNA迅速結合,臨床上皮膚曝曬日光後能使雙鍊DNA變性,容易與氯丙嗪結合産生抗原性物質;又如肼苯哒嗪與可溶性核蛋白結合,在體内能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥症狀能自生消退或殘留少數症狀不退。HLA分型示DR4陽性率顯著增高,被認作為藥源性SLE遺傳素質。藥物引起的狼竕樣綜合征與特發性紅斑性狼瘡的區别為:①臨床青海,累及腎、皮膚和神經系統少;②發病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補體不減少;⑤血清單鍊DNA抗體陽性。

    ⑶感染:有人認為SLE的發病與某些病毒(特别慢病毒)感染有關。從患者腎小球内皮細胞漿、血管内皮細胞,皮損中都可發現類似包涵體的物質。同時患者血清對病毒滴度增高,尤其對麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、風疹病毒和粘病毒等,另外,患者血清内有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗體存在,前者通常隻有在具有病毒感染的組織中才能找到,電鏡下觀察這些包涵體樣物質呈小管網狀結構,直徑20~25μm,成簇分布,但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全腦炎中可亦可見到。曾企圖從有包涵體樣物質的組織分離病毒未獲成功,故這些物質與病毒關節有待證實。近有人提出SLE的發病與C型RNA病毒有密切關系。作者對47例SLE測定血清幹擾素結果72.3%增高,屬α型,含酸穩定和酸不穩定兩種,幹擾素的濃度與病情活動相平行。已知α型幹擾素是白細胞受病毒,多核苷酸或細菌脂多醣等刺激後産生的,此是否間接提示有病毒感染的可能。亦有人認為LE的發病與結核或鍊球菌感染有關。

    ⑷物理因素:紫外線能誘發皮損或使原有皮損加劇,少數病例且可誘發或加重系統性病變,約1/3SLE患者對日光過敏,Epstein紫外線照射皮膚型LE患者,約半數病例臨床和組織學上的典型皮損。兩個月後皮膚熒光帶試驗陽性,如預先服阿的平能預防皮損。正常人皮膚的雙鍊DNA不具有免疫原性,經紫外線照射發生二聚化後,即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚體轉變成較強的免疫原性分子,LE患者證實有修複二聚化DNA的缺陷。亦有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害,抗核因子得以進入細胞内,與胞核發生作用,産生皮膚損害。寒冷,強烈電光照射亦可誘發或加重該疾病。有些局限性盤狀紅斑狼瘡曝曬後可演變為系統型,由慢性型演變成急性型。

    ⑸内分泌因素:鑒于本病女性顯著多于男性,且多在生育期發病,故認為雌激素與本病發生有關,通過給動物做閹割,雌NZB小鼠的病情緩解,雄鼠則加劇,支持雌激素的作用。于無性腺活動期間即15歲以下及50歲以後發生本病的顯著減少,此外口服避孕藥可誘發狼瘡樣綜合征。有作者對20例男性SLE測定性激素水平發現50%患者血清雌二醇水平增高(對照組5%增高),65%患者睾酮降低(對照組10%降低),雌二醇/睾酮比值較健康對照組高。上述各種象都支持雌激素的論點。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平增高有關。此後由于孕酮水平迅速增高,孕酮/雌二醇比值相應增高,從而病情相對平穩,産後孕激素水平降低,故病毒可能再度加重。近發現SLE患者血清中有較高的泌乳素值,導緻性激素的繼發性變化,有待進一步研究。

    ⑹免疫異常:一個具有LE遺傳素質的人,在上述各種誘因的作用下,使機體的免疫穩定機能紊亂。當遺傳因素強時,弱的外界刺激即可引起發病。反之,在遺傳因素弱時,其發病需要強烈的外界刺激。機體的免疫穩定紊亂導緻免疫系統的調節缺陷,發生抑制性T細胞喪失,不僅在數量上,且功能亦減低,使其不能調節有潛能産生自身抗體的B淋巴細胞,從而使大量自身抗體形成而緻病。有人在狼瘡鼠中發現早期有B細胞的過度活躍,但沒有見到調節T細胞的缺陷,提出産生自身抗體的B淋巴細胞株,逃脫了T細胞的控制調節,即在T淋巴細胞調節功能正常時,亦能産生自身抗體,亦即所謂SLE的B細胞逃脫理論。有人認為是由于輔助性T細胞的功能過強,引起免疫調節障礙産生大量自身抗體。亦有人提出可能是單核細胞或巨噬細胞的活力過度,通常産生某種因子,刺激輔助性T細胞,或直接刺激B細胞,引起自身免疫。提出“禁株學說”的人認為機體免疫穩定的紊亂,導緻T、B細胞比例失調或B輔助/誘導細胞與T抑制/細胞毒性細胞比例失調,結果禁株淋廠細胞失去控制,過度增殖引起自身免疫病變。

    近研究發現SLE患者有細胞因子分泌異常,IL-1乃由單核巨噬細胞合成,它可使SLE的B細胞增殖、介導B細胞自發的産生IgG,形成免疫複合物,引起組織損傷。MRL/1pr小鼠腎巨噬細胞中含有較多IL-1mRNA,體外培養可産生大量IL-1,IL-1可誘導IL-6、IL-8、TNF等炎症因子産生,與狼瘡腎炎發生有關,IL-1活性與光敏感有關。約50%患者血清中IL-2含量增高,幾乎所有SLE患者血清中高水平的IL-2R,且活動期比緩解期高。IL-2主要由CD+4T細胞産生;為T細胞的生長因子。此外SLE患者血清IL-6水平升高,在活動期更明顯,在SLE患者出現中樞神經SEL活動期,IL-10水平升高,IgG生成增多,較多證據提示IL-10在B細胞異常活化中起重要作用。這些細胞因子網絡動态平衡失調引起異常的免疫應答,同時亦參與局部的緻病性作用。

    關于自身抗原形成的機理可由于①組織經藥物、病毒或細菌、紫外線等作用後,其成分經修飾發生改變,獲得抗原性;②隐蔽抗原的釋放,如甲狀腺球蛋白、晶體、精子等在與血流和淋巴系統相隔離、經外傷或感染後使這隔離屏障破壞,這些組織成份進入血流,與免疫活動細胞接觸成為具有抗原性物質;③交叉過敏的結果。

    二、臨床表現

    1.由于病因不明、臨床表現變化多端,累及的組織和器官較多,病情複雜,特别是早期不典型患者或僅有一、二個髒器受累者,或無皮疹,甚至無臨床表現的。

    2.上海風濕病學會(1987)提出的診斷标準有:

    ⑴蝶形紅斑或盤狀紅斑;

    ⑵光敏感;

    ⑶口鼻腔黏膜潰瘍;

    ⑷非畸形性關節炎或多關節痛;

    ⑸胸膜炎或心包炎;

    ⑹癫痫功精神症狀;

    ⑺蛋白尿或管型尿或血尿;

    ⑻血小闆<10×109/L(10萬/mm3)或白細胞<4×109/L(4000/mm3)或溶血性貧血;

    ⑼抗核抗體陽性;

    ⑽抗dsDNA抗體陽性或LE細胞陽性;

    ⑾抗Sm抗體陽性;

    ⑿C 3降低;

    ⒀皮膚狼瘡帶試驗(非病損部位)或腎活檢陽性。符合上述13項中任何4項者,可診斷為SLE。本标準的敏感性為95.5%,特異性為96.7%,特别對早期病例,敏感性較ARA的為高。

    3.并發症:易出現腎功能衰竭和中樞神經系統并發症,如狼瘡性腦病等。

    三、醫技檢查

    1.血常規:白細胞減少(<4000/mm3)或淋巴細胞減少(<1500/mm3)或血小闆減少(<100000/mm3)。
 
    2.血沉:增快。

    3.血清蛋白:白蛋白降低,α2和γ球蛋白增高,纖維蛋白原增高,冷球蛋白和冷凝集素可增高。
 
    4.免疫球蛋白:活動期血IgG、IgA和IgM均增高,尤以IgG為著,非活動期病例增多不明顯或不增高。有大量蛋白尿且期長的患者,血Ig可降低,尿中可陽性。

    5.類風濕因子20%~40%病例陽性。

    6.梅毒生物學假陽性反應2%~15%陽性。

    7.抗心磷脂抗體:IgG型的陽性率為64%,IgM型為56%,與患者血栓形成,皮膚血管炎,血小闆減少,心肌梗塞、中樞神經病變和習慣性流産或宮内死胎關系密切。

    8.LE細胞:Hargraves(1948)首先在骨髓中發現,Haserick(1949)從外周血中找到LE細胞。miecher(1954)證明紅斑狼瘡細胞因子為一種抗核因子,是一種γ球蛋白,現已明确形成LE細胞需要4個因素:①LE細胞因子,是一種抗核蛋白抗體,存在于外周血、骨髓、心包、胸腔和腹腔積液、疱液和腦脊液中,其相應抗原為脫氧核糖核酸一組蛋白複合物,此抗原存在于細胞核内;②受損傷或死亡的細胞核,無種屬和+器官特異性,即人或動物的各種器官的細胞核均可與LE細胞因子起作用;③活躍的吞噬細胞,一般為中性粒細胞;④補體:在吞噬時需要補體的參與。LE細胞形成的過程首先為LE細胞因子與受損傷或死亡的細胞核起作用,使細胞核脹大,失去其染色質結構,核膜溶解,變成均勻無結構物質,所謂“勻圓體”細胞膜破裂,勻圓體堕入血液,許多吞噬細胞聚合來吞噬此變性的核,形态花瓣形細胞簇,随後此變性核被一個吞噬細胞所吞噬,就形成所謂LE細胞,補體參與起促進吞噬作用。90%~70%活動性SLE患者,LE細胞檢查陽性。其他疾病如硬皮病、類風濕性關節炎等中約10%病例可查見該細胞,此外,慢性活動性肝炎、藥疹如普魯卡因酰胺及肼酞嗪(肼苯哒嗪)等引起也可陽性。

    9.抗核抗體試驗(ANA):本試驗敏感性高,特異性較差,現象作為篩選性試驗,一般采用間接免疫熒光法檢測血清ANA,以鼠肝印片作底物,亦有采用Will-2細胞,Hep-2細胞等作底物,80%~95%病便ANA試驗陽性,尤以活動期為高,反複測定累積陽性率更高。血清ANA效價≥1:80,意義較大,效價變化基本上與臨床病情活動度相一緻。熒光核型可見周邊型、均質型和斑點型,偶見核仁型。另有5%~10%病例,臨床症狀符合SLE,但ANA持續陰性,有其它免疫學特征,可能是一個亞型。

    抗核抗體是自身對各種細胞核成分産生相應抗體的總稱,在SLE中所見的有:

    ⑴抗脫氧核糖核酸(DNA)抗體可分為抗天然或雙鍊脫氧核糖核酸(n-DNA或ds-DNA)抗體和抗變性或單鍊脫氧核糖核酸(d-DNA或ss-DNA)抗體。

    以綠蠅短膜蟲(Crithidia luciliae)或馬疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)或伊氏椎蟲(Trypanossma evansi)作底物,采用間接免疫熒光法檢測抗ds-DNA抗體,在SLE活動期其陽性率可高達93%~100%。然而放射免疫法檢測其陽性率為60%~70%,抗ds-DNA抗體熒光核型顯示周邊型最具特異性,提示患者常有腎損害、預後差。在緩解期,其陽性率下降以至陰轉,終末期患者亦可陰性。抗ss-DNA抗體特異性差,除SLE外在其他彌漫性結締組織疾病中亦可見到。

    ⑵抗核蛋白(DNP)及組蛋白抗體:不溶性抗DNP抗體亦即形成LE細胞的一種抗核因子—抗DNA和組蛋白複合物的抗體,熒光核型呈勻質型,往往在SLE活動期出現。在普魯卡因酰胺、異煙肼等引起狼瘡樣綜合征中約90%以上的病例可發現抗組蛋白抗體。

    ⑶抗鹽水可提取性核抗原(ENA)抗體:抗原從小牛胸腺或兔胸腺中撮,采用瓊脂擴散法或對流免疫電泳檢測,近年亦有用免疫印迹法檢測的,抗NNA抗體中主要包括抗Sm和nRNP等七種抗體,mRNP或U1RNP抗原為七種分子量不同的蛋白質(12-68KD)與U1RNA(U為尿嘧啶核苷酸)結合的複合物;而Sm為同樣七種蛋白質與U2、U1、U4、U5、U6 RNA所形成的複合物;抗Sm抗體在SLE的陽性率為20%~25%,為SLE的标記性抗體,常和抗ds-DNA抗體伴随出現,與疾病活動性無關,可作為回溯性診斷的參考指标;抗U1RNP抗體可在多種結締組織病中出現,其高效價除發生在SLE外,常是診斷混合結締組織病的重要血清學依據。

    ⑷抗Ro/SS-A和抗La/SS-B抗體:通常采用對流免疫電泳法檢測,近亦可用免疫印迹法測定。用前法檢測抗Ro/SS-A抗體陽性率為30%~39%,抗La/SS-B為13%;兩種抗體對原發性幹燥綜合征和SLE合并幹燥綜合征以及亞急性皮膚型紅斑狼瘡呈高陽性率和重要參考價值。抗Ro/SS-A抗體是新生兒紅斑狼瘡的重要血清學标記,與光敏感相關。

    ⑸抗核糖體ρ蛋白抗體:以免疫印迹漢檢測,陽性率約為10%,為SLE的标記性抗體。

    ⑹其他:文獻中報導SLE患者中尚可測出抗Ku抗體,抗内皮細胞抗體,抗中性粒細胞胞漿抗體,抗神經元抗體,抗層素和抗纖維結合蛋白抗體、抗Ⅶ型膠原抗體和抗神經節苷脂抗體等,這些抗體檢測的陽性率,特異性與臨床症狀的關聯,有待進一步深入研究。

    10.狼瘡帶試驗(LBT):應用直接免疫熒光抗體技術檢測皮膚免疫熒光帶或狼瘡帶,即在真皮表皮連接處可見一局限性的免疫球蛋白沉積帶,皮損處陽性率SLE為92%,DLE為90%,正常皮膚暴光處SLE為70%,非暴光處為50%,但不見于DLE正常皮膚,在慢性萎縮性或過度角化的皮損熒光帶成團塊狀,新起的皮疹沉積如顆粒狀或細線狀,而在SLE正常皮膚呈點彩狀,此免疫熒光帶為Ig(主要為IgG、亦有IgM、IgA)與補體在真皮表皮連接處沉積造成。

    曾凡飲等采用1M.Nacl分離人皮膚DIF法對SLE患者進行狼瘡帶的研究,發現本法的陽性率達90.9%,以Ig沉積于真皮側最為常見,其次為沉積于真表皮兩側,而未見單純于表皮側的病例,熒光形态以線狀多見,少數為顆粒太。近來張學軍等采用熱分離表皮真皮法在5例大疱性SLE中有3例血管結合在真皮側,另2例與真皮側,表示出抗體異質性。

    11.細胞免疫功能測定:淋巴細胞轉化試驗(PHA-LTT)、舊結核菌素(OT)、鍊球菌脫氧核糖核酸酶和鍊激酶(SD-SK)皮試往往陰性。

    T細胞亞群檢測,采用單克隆抗體熒光技術示活動性病例中總T細胞(CD3)和抑制性T淋巴細胞(CD8)明顯降低,輔助性T細胞(CD4)/抑制性T細胞(CD4)(CD8)比值增高,随着治療病情穩定,T抑制細胞恢複正常,T輔助細胞降低,兩者比值恢複或低于正常。

    自然殺傷細胞(NK)采用酶(LDH)釋放法檢測NK活性結果示活性顯著降低,在活動期更為顯著。

    12.血清補體測定:約75%~90%SLE患者血清補體減少,尤其在活動期,以C 3、C 4為著,但在其他結締組織病如皮肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎中不減少。

    13.循環免疫複合物(CIC):血清CIC在活動期增高。

    14.皮膚試驗:采用自身或同種的白細胞進行皮試,75%SLE病例陽性。采用小牛胸中核蛋白作皮試,84%(21/25)陽性。采用小牛胸腺中脫氧核糖核酸作皮試,48%(12/25)陽性。采用小牛胸腺中組蛋白作皮試,92%(23/25)陽性。

    15.毛細血管鏡檢查:于SLE患者手指甲皺和舌尖微循環中可見多樣形成的障礙,表現為:①微血管袢增多,微血管張力較差,微血管擴張尤以靜脈管擴張較突出,甚至有巨血管出現;②微血流障礙,如血色暗紅,微血管袢頂瘀血,袢内血細胞聚集、流速減慢或瘀滞;③微血管周圍有滲出和出血。

    這些微循環障礙導緻血流瘀滞和血細胞聚集異形微血管、巨形微血管和擴張膨大微血管,皆可形成微血管周圍的滲出和出血,同時又可進一步發展形成血流的泥化,甚至有微血栓産生,造成惡性循環。

    16.血液流變學測定:呈顯著異常,如全血比黏度、全血還原黏度,血漿黏度增加,這些提示血黏度的增加,血液流動性的下降;紅細胞電泳時間延長,血沉快,K值增大,一緻表明紅細胞聚集性的增加,但血細胞壓積普通稍低(貧血);血中纖維蛋白原增高,血液黏聚性增加,導緻血流緩慢,為活血化瘀中醫治療提供理論基礎。

    四、診斷依據

    由于病因不明、臨床表現變化多端,累及的組織和器官較多,病情複雜,特别是早期不典型患者或僅有一、二個髒器受累者,或無皮疹,甚至無臨床表現的。現采用的為美國風濕病協會(ARA)在1982年經修正的診斷标準,共11項:

    1.顴頰部紅斑;

    2.盤狀狼瘡;

    3.光敏感;

    4.口腔潰瘍;

    5.非侵蝕性關節炎;

    6.蛋白尿(>0.5g/d)或尿細胞管型;

    7.癫痫發作或精神病;

    8.胸膜炎或心包炎;

    9.溶血性貧血或白細胞減少(<4000/mm3)或淋巴細胞減少(<1500/mm3)或血小闆減少(<100000/mm3);

    10.抗ds-DNA抗體或抗Sm抗體;

    11.LE細胞或梅毒血清反應假陽性。

    符合以上四項或四項以上始能确診,該診斷标準的敏感性和特異性都可達96%,倘結合皮膚狼瘡帶試驗和活組織檢查,更可提高診斷率。

    五、容易誤診的疾病

    應與其他結締組織病,細菌或病毒感染性疾病,組織細胞增生症,惡性網狀内皮細胞增多症,血小闆減少症,溶血性貧血,各種類型的腎髒病,肝炎,心肌-心包炎,神經系統疾病相鑒别。尤須與類狼瘡綜合征、新生兒紅斑狼瘡綜合征鑒别。

    1.類狼瘡綜合征:其中最常見者為藥物引起的系統性紅斑狼瘡。本綜合征可見類似SLE的一些症狀、體征,及實驗室檢查結果,有時難以區别。以下一些情況有助于鑒别:服用有關藥物史,性别差異不明顯,臨床症狀輕,内髒受累,腎髒病變,蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發,以及白細胞、血小闆減少,低補體血症均少見,抗Sm抗體和抗n-DNA(FARR)抗體陰性。最主要的特點是停藥後臨床症狀和實驗室征象消失,再用藥時複現。有時抗核抗體存在時間較長,一般預後良好。

    2.新生兒紅斑狼瘡綜合征:本病見于6個月以下嬰兒。患兒母親中多數患SLE或其他結締組織病,血清中存在RO抗原(幹燥綜合征A抗原)及La抗原(幹燥綜合征B抗原)。患兒生後即有症狀,主要表現為先天性傳導阻滞、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血,體内RO及La抗原陽性。此外,常伴先天性心髒病,各種缺損及心内膜彈力纖維增生症,白細胞及血小闆減少。皮損的典型表現為鱗屑狀和環形紅斑,見于暴露部,即頭頂、頸及眼睑處,似為盤狀紅斑。本病為自限性疾病,血液異常多在6周内好轉,皮損可于6個月内消失。除伴心髒病患兒外,一般預後良好。有報道青春期可成為SLE者,原因尚不清楚。
 
    六、治療原則

    治療原則為消除炎症的抗炎療法和糾正病理過程,使用免疫抑制或促進二方面藥物進行免疫調節。

    (一)盤狀紅斑狼瘡:治療需及時以免毀容及繼發性癌變,一般先用局部治療,效果不顯時再加用全身療法。

    1.局部療法:①皮質類固醇的外用;②皮質類固醇如羟氫氟化潑尼松或醋酸氫化考的松混懸液,1~2周注射1次,可注射8~10次;③液體氮或CO2雪冷凍療法。

    2.内用療法:①抗瘧藥如氯喹等,氯喹有防光和穩定溶酶體膜,抗血小闆聚集以及粘附作用,口服開始劑量為0.25~0.5g/天,病情好轉後減量;②酞咪呱啶酮,劑量為200~300mg/天;氯苯酚嗪;③中藥六味地黃丸加減,大補陰丸或雷公藤制劑等。

    (二)亞急性皮膚型紅斑狼瘡和深部狼瘡:可采用酞咪呱啶酮有一定療效,氯喹、氯苯酚嗪或雷公藤制劑應用亦有效,無效病例可予皮質類固醇治療。

    (三)系統性紅斑狼瘡

    1.對輕型病例如僅有皮疹、低熱或關節症狀者隻需應用非甾體類抗炎藥,如水楊酸類、吲哚美辛等,然該類藥物有時可損傷肝細胞,使腎小球濾過率降低,血肌酐上升,對腎病患者需慎用。如皮疹明顯可用抗瘧藥如氯喹,0.25~0.5g/天,也可用小劑量的腎上腺皮質激素如潑尼松15~20mg/天,酞咪哌啶酮和六味地黃丸加減或雷公藤制劑等服用。

    2.重型病例

    ⑴皮質類固醇:是目前治療重症自身免疫疾病中的首選藥物,可顯著抑制炎症反應,能抑制中性粒細胞向炎症部位趨附,抑制其和單核細胞的吞噬功能及各種酶的釋放,具有抗增殖及免疫抑制作用,對淋巴細胞有直接細胞毒作用,使NK細胞的數量以及IL-1和IL-2水平皆降低,抑制抗原抗體反應。

    适應情況為:①用于其他療法治療無效的輕型病例;②急性或亞急性發作,有嚴重的“中毒症狀”如高熱、關節痛、無力和/或病變迅速累及漿膜、心、肺、肝、腎、造血器官和其他髒器組織者;③慢性病例如伴有明确的進行性内髒損害者。

    潑尼松的劑量約為每日每千克體重0.5~1.5mg,輕型病例可用潑尼松15~20mg/天,重症病例可用潑尼松40~60mg/天,個别病情重笃的,可用潑尼松60~80mg/天,甚至120mg/天。一般認為開始用量宜大,因從小劑量開始,既不能迅速控制病情,使重要器官免受侵犯或使重要器官不緻造成不可逆的損害,又反而使激素總量增加,産生更多的副作用。如初量已夠,則在12~36小時内退熱,1~2天内關節痛消失,發熱引起的毒性症狀明顯好轉。若2天内無好轉,應将原劑量再增加25%~100%,直到症狀有明顯進步為止。除每日給藥外,也可采用隔日(間隔48小時)給藥法,即隔日上午頓服2天之藥。一旦病情好轉穩定1~2擊,則可開始逐步減量直至維持量約5~15mg/天。

    脈沖療法:采用上述劑量皮質類固醇激素效果不著時可改用脈沖療法,以甲基潑尼松1g,加入250ml作靜脈内滴注,連續3日,然後每日潑尼松100mg,3~4周内遽減至維持量;需要時可于2周後重複一療程,适用于彌漫性增殖性腎小球腎炎,明顯神經精神症狀,重症溶血性貧血及血小闆顯著減少等迅速惡化的病例。

    ⑵免疫抑制藥:如環磷酰胺和硫唑嘌呤,兩者劑量為每日每千克體重1~4mg,前者主要利用烴基與DNA結合,最明顯的是減少抗DNA抗體,血中DNA-抗DNA複合物及其在腎髒中的沉積減少。硫唑嘌呤能換嘌呤核苷酸的合成,代替了DNA的嘌呤基質,從而抑制DNA和RNA的合成。其他有苯丁酸氮芥(2mg,每日2~3次),6巯基嘌呤(50mg,每日3次),氨甲喋呤(7.5~15mg,每周口服1次)等。這類藥物常見的副作用有白細胞減少,甚至會骨髓抑制、胃腸道障礙和肝髒損害、易産生繼發感染、長期應用可引起不育、畸胎,削弱免疫作用而發生癌腫。環磷酰胺可發生脫發和出血性膀胱炎,需謹慎使用。

    适應情況為:①單位使用類固醇無效;②對長期大量皮質類固醇治療不能耐受;③為了更有效地控制SLE中的某些病損;④在急性症狀得到控制後為進一步減少激素維持量或更順利地逐漸遞減激素。常與皮質類固醇合用,例如治療有腎損害的SLE,特别耐激素性腎炎,從臨床應用和動物實驗證明,環磷酰胺對狼瘡性在腎功能、組織病理和病死率有一定療效,又在大劑量皮質炎固醇不能控制的中樞神經系統病變,急性狼瘡性肺炎,亦可考慮并用此類藥物,總的有效率約為30%~50%。

    近年來,這類藥物在治療SLE中有不少新的進展,Austin(1986)應用大劑量環磷酰胺靜脈脈沖擊治療頑固性磷酰胺靜脈拳擊治療的劑量為0.5~1g/m2體表面積,每月1次,待蛋白尿轉陰後改為2~3月1次,大多數中層得經4~6次後蛋白尿明顯減少,腎功能改善,如經9~12次仍不見效者,需終止治療,其作用機制認為該療法能減少腎組織纖維化,改善腎功能和防止衰竭。國内文獻中亦陸續發情應用大劑量環磷酰胺沖擊治療SLE的報告:陳順樂等應用每月沖擊1次共19例的頑固性腎炎患者,平均治療9次,結果尿蛋白有17例轉陰或或顯著減少(89.5%),9例腎功能有改善。張鴻逵等采用長期、間歇(每月1次,共8次,每2月1次,共3次,每3月1次,共3次,每6月1次維持治療)靜脈滴注大劑量環磷酰胺(0.5~0.75g/m2體表面積)沖擊治療對激素無效難治性狼瘡性腎炎20例獲得良好效果;史群等采用每周環磷胺1g靜脈沖擊治療8例狼瘡性腎炎患者,初始環磷酰胺的劑量為400mg(加0.9%葡萄糖液20ml中靜脈推)第2周開始給1g(加0.9%葡萄糖液ml中靜脈滴),每周1次,共4次,其後改為每月1次作維持治療,亦獲得良好效果;楊岫岩等探索環磷酰胺沖擊療法治療SLE沖擊間期,分2周、3周和4周沖擊間期3組,給藥15mg/kg,2周組和3周組沖擊10次改為每月1次,若病情緩解則每3個月1次,4周組治療6~12個月,病情緩解後改為每3月1次,獲得結果認為環磷酰胺的沖擊間期應靈活掌握,對于較嚴重病例例如多系統損害,神經精神損害,胃病綜合征等應該每2周沖擊1次,待病情逆轉再改為3~4周1次。

    環孢菌素A是一種具有免疫抑制及免疫調節作用的新藥,它能幹擾IL-1的釋放及抑制T淋巴細胞的活化,初始劑量以3~3.5mg/(kg•d)為宜(1次或分2次口服),如經4~8周無效,可間隔1~2月增加0.5~1mg/(kg•d),最大劑量為5mg/(kg•d),适用于經其他藥物治療無效的患者。

    ⑶免疫增強劑:企圖使低下的細胞免疫恢複正常,如左旋咪唑、胸腺素、轉移因子等。

    ⑷血漿交換療法:其原理是企圖除去特異性自身抗體,免疫複合物以及參與組織損傷非特異性炎症介質如補體、C-反應性蛋白、纖維蛋白原,并能改善單核吞噬細胞系統清除循環免疫複合物的能力,一般在多髒器損害,激素效果不著、器質性腦綜合征、全血細胞減少及活動性腎炎等重症病例進行。因作用短暫,仍需配合激素和免疫抑制劑等治療。文獻中已報導有50餘例采用長期間隙性血漿交換療法合并免疫抑制療法,獲得病情緩解。

    ⑸透析療法與腎移植:晚期腎損害病例伴腎功能衰竭,如一般情況尚好,可進行血液透析或腹膜透析,除去血中尿素氮及其他有害物質,以改善氮質血症等情況。腎移植需在腎外損害靜止時進行,用親屬腎作移植,2年存活率據統計為60%~65%,用屍體腎移植為40%~45%。

    ⑹中醫中藥:根據辨病與辯證相結合,本病可分成熱毒熾盛、陰虛而虛、陰虛陽虛、毒邪攻心、肝郁血瘀等型施治。熱毒熾盛型相當于急性和亞急性病例,治以清熱解毒,滋陰涼血,方用犀角地黃湯加減;陰虛血虛型相當于輕度活動病例,治以養陰補血,涼血解毒,方用知柏地黃湯加減或大補陰丸。陰虛陽虛型見于腎病病例,治以滋陰壯陽,方用二仙湯和右歸飲加減。毒邪攻心型見于心髒累及病例,治以養心安神,氣血二補,方用養心湯加減。肝郁血瘀型見于肝脾腫大病例,治以疏肝理氣,活血化瘀通絡,方用消遙散加減。

    此外,針刺療法對皮疹、關節痛和消腫,音頻電療對消炎、消腫和止痛均有一定療效;雷公藤制劑、紅藤制劑以及複方金荞片均可應用,特别前者為一有相當療效的抗風濕病藥物。

    近有人應用溴隐亭治療SLE亦取得一定效果;對病情活動伴嚴重感染時,有人試用大劑量γ球蛋白靜脈滴注治療,曾獲得良好的療效。對無菌性股骨頭壞死需要整形外科進行關節轉換成形術或關節固定手術。

    (四)治愈标準:皮疹消退,但可遺留皮膚萎縮,色素沉着或減退。

    (五)好轉标準:皮疹大部消退。

    七、預防

    1.樹立樂觀情緒,正确地對待疾病,建立戰勝疾病的信心,生活規律化,注意勞逸結合,适當休息,預防感染。

    2.去除各種誘因,包括各種可能的内用藥物,慢性感染病竈等,避免刺激性的外用藥物以及一切外來的刺激因素。

    3.避免日光曝曬和紫外線等照射,特别在活動期,需要時可加塗防日光藥物如3%奎甯軟膏、複方二氧化钛軟膏、15%對氨安息香酸軟膏等,其他如寒冷、X線等過多暴露也能引起本病的加劇,不可忽視。

    4.對肼酞嗪、普魯卡因、青黴胺、抗生素和磺胺藥要合理作用。

    5.患者應節育,活動期需避免妊娠,若有腎功能損害或多系統損害者,宜争取早作治療性流産。

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